A tot el món s'estan produint cridaneres notícies: un escàndol acaba amb un potentado del cotó de l'Índia, un comerciant d'opi xinès mor d'una aparent sobredosi, esclaten bombes a Estrasburg i Viena, mor un magnat de l'acer nord-americà... Ningú veu cap connexió entre aquests esdeveniments aparentment aleatoris, excepte el famós detectiu Sherlock Holmes (Robert Downey Jr.), que ha endevinat una xarxa deliberada de mort i destrucció. I en el seu centre, com una aranya especialment sinistra, està el professor James Moriarty (Jared Harris), una ment mestra del crim que conjumina la seva capacitat per al mal amb una total falta de consciència. La investigació per part d'Holmes del pla de Moriarty es torna més perillosa quan li fa abandonar Londres, al costat de Watson, per dirigir-se a França.