Any 1936. Indiana Jones és un professor d'arqueologia, disposat a córrer perilloses aventures amb tal d'aconseguir valuoses relíquies històriques. Després d'una infructuosa missió en Sudamérica, el govern nord-americà li encarrega la recerca de l'Arca de l'Aliança, on es conserven les Taules de la Llei que Déu va lliurar a Moisés. Segons la llegenda, qui les posseeixi tindrà un poder absolut, raó per la qual també la busquen els nazis.